Novas estratégias tentam atingir HIV “escondido” no organismo
Uma nova estratégia experimental descrita na reportagem “New HIV cure approach forces hidden virus, tripping immune sensor”, publicada pela revista Science, aprofunda uma das principais linhas de pesquisa em HIV ao atuar sobre mecanismos que permitem ao vírus permanecer oculto em células do sistema imune. A estratégia busca expor o HIV latente e favorecer a ativação de mecanismos celulares associados à eliminação de células infectadas.
O estudo concentra-se em uma das principais barreiras para estratégias de cura ou remissão sustentada. Mesmo em pessoas com carga viral indetectável por anos sob terapia antirretroviral, o HIV pode permanecer integrado ao DNA de determinadas células, especialmente linfócitos T CD4+, formando os chamados reservatórios virais latentes. Nessas condições, o vírus não produz novas partículas virais de forma contínua, escapa da vigilância imunológica e permanece fora do alcance dos medicamentos atualmente disponíveis.
Para a médica, pesquisadora e coordenadora da Unidade de Estudos Clínicos do Laboratório de Pesquisa Clínica em HIV/Aids (LapClin Aids) no Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas (INI), Dra. Sandra Wagner, o enfrentamento desses reservatórios representa uma mudança importante no rumo das pesquisas. Segundo ela, o grande avanço das últimas décadas foi transformar o HIV em uma condição crônica controlável, com terapias mais eficazes, mais bem toleradas e capazes de reduzir drasticamente a transmissão do vírus. “Atingindo e mantendo a supressão viral, a pessoa não apenas melhora sua saúde como não irá transmitir o vírus a seus parceiros sexuais. Por isso, é fundamental divulgarmos esse conceito de indetectável (intransmissível) ”, afirma.
Apesar disso, a especialista lembra que os antirretrovirais não eliminam o HIV do organismo. “O HIV permanece escondido em reservatórios celulares, principalmente na forma de DNA integrado ao genoma das células do hospedeiro. Esses reservatórios são a principal barreira para a cura, porque nosso sistema de defesa, sozinho, não é capaz de identificá-los ou combatê-los”, explica. Segundo ela, o que diferencia o momento atual é o avanço tecnológico que passou a permitir a identificação dessas células latentes com maior precisão. “Hoje conseguimos identificar células raríssimas que abrigam o HIV, compreender melhor os mecanismos de latência viral e desenvolver estratégias que tentam não apenas bloquear a replicação, mas reduzir ou controlar de maneira duradoura a persistência do vírus”, destaca.
A estratégia apresentada pela Science atua sobre mecanismos utilizados pelo HIV para permanecer invisível ao sistema imune. Em condições normais, células infectadas possuem sensores intracelulares capazes de reconhecer fragmentos de material genético estranho. O HIV, porém, pode interferir nessas vias de sinalização para evitar respostas inflamatórias e mecanismos de morte celular. Os pesquisadores conseguiram restaurar parte dessa capacidade de reconhecimento. Na prática, a célula passa a ativar respostas associadas à apoptose e a outras formas de morte celular inflamatória após identificar sinais ligados à presença viral. O objetivo é transformar a reativação do HIV latente em um gatilho capaz de favorecer a eliminação das células que sustentam o reservatório viral.
Nos experimentos descritos, a estratégia combinou agentes capazes de expor o vírus latente a compostos que amplificam a resposta de sensores intracelulares. Em culturas celulares e modelos animais e, os pesquisadores observaram redução de sequências virais intactas e diminuição do rebote viral em parte dos experimentos após a suspensão da terapia antirretroviral. A lógica se aproxima das abordagens conhecidas como “shock and kill”, ou “reativar e eliminar”, baseadas na tentativa de tornar o vírus novamente visível para que as células infectadas possam ser eliminadas. Para a Dra. Sandra Wagner, essas estratégias representam uma mudança relevante de paradigma. “O tratamento tradicional impede a multiplicação do vírus, mas não remove as células com infecção latente. Estamos falando de usar agentes que revertam a latência acompanhados de intervenções que ampliem as respostas de defesa”, assinala.
A pesquisadora, que também é coordenadora do Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) do INI, cita ainda estratégias imunológicas em desenvolvimento, como anticorpos monoclonais altamente neutralizantes e terapias CAR-T. Nesta última, células T do próprio paciente são modificadas geneticamente em laboratório para reconhecer células infectadas que expressem antígenos virais e, depois, reinfundidas no organismo. “O CAR-T já é realidade clínica em alguns cânceres hematológicos e vem sendo estudado no HIV”, acrescenta. Outra linha de pesquisa segue direção oposta. Em vez de reativar o vírus, busca mantê-lo permanentemente silenciado. Conhecida como “block and lock”, a estratégia tenta impedir a reativação viral mesmo sem uso contínuo de terapia antirretroviral. “Embora ainda estejam em fases experimentais, essas abordagens ampliam muito a compreensão sobre a persistência viral e abrem caminhos para pensar não apenas em controle da infecção, mas em remissão sustentada”, ressalta a Dra. Wagner.
Em outra frente da pesquisa, cientistas avançam sobre um segundo eixo considerado central nesse campo de pesquisa, a edição do DNA viral integrado às células infectadas. Resultados publicados no artigo “Exosomes as nonviral carrier for targeted delivery of CRISPR-Cas12a for therapeutic HIV-1 proviral DNA editing”, no periódico Molecular Therapy, descrevem uma estratégia baseada em CRISPR-Cas12a voltada à fragmentação do provírus presente em células infectadas. O sistema utiliza exossomos, pequenas vesículas produzidas naturalmente pelas células, para transportar o mecanismo de edição genética até células associadas à persistência do HIV. O modelo desenvolvido, denominado EMT-Cas12a, foi projetado para carregar o RNA mensageiro da enzima Cas12a e múltiplos RNAs guias direcionados ao DNA do HIV. De acordo com a Dra. Wagner, o sistema CRISPR-Cas12a tenta localizar esse DNA viral integrado, cortar ou inativar esse material genético e, potencialmente, impedir que o vírus volte a se replicar.
Os resultados descritos incluem supressão significativa do HIV em culturas celulares, em células obtidas de pessoas vivendo com HIV e em modelos murinos humanizados. Em parte das análises experimentais, os pesquisadores não detectaram DNA viral residual após a intervenção. Os pesquisadores também não identificaram alterações relevantes em regiões não alvo do genoma nos modelos avaliados, aspecto considerado central para a segurança de abordagens baseadas em edição genética. Ainda assim, a Dra. Wagner enfatiza que persistem desafios importantes antes da aplicação clínica. “O principal deles é conseguir atingir todas as células latentes que abrigam o vírus espalhadas pelo organismo, incluindo tecidos de difícil acesso, de forma eficiente e segura”, complementa.
Ela também chama atenção para os chamados efeitos “off-target”, ou seja, cortes acidentais em regiões do DNA que não deveriam ser modificadas. Segundo a pesquisadora, a atividade descontrolada e persistente da nuclease Cas12a pode levar a mutações indesejadas e trazer riscos. Por isso, medidas de segurança vêm sendo desenvolvidas para restringir a ativação da ferramenta genética a tecidos específicos e reduzir toxicidade sistêmica.
Apesar dos resultados promissores, a Dra. Wagner esclarece que essas pesquisas permanecem em fase pré-clínica. “A comunidade científica tem aprendido, ao longo das últimas décadas, a ser muito cuidadosa ao usar o termo “cura”. Muitos resultados extremamente promissores em laboratório ou em modelos animais não necessariamente se traduzem em benefício clínico sustentado em seres humanos”, reconhece. Ela diz ainda que os pesquisadores passaram a diferenciar conceitos como redução dos reservatórios virais, remissão sustentada e cura definitiva. “Mesmo quando ocorre diminuição importante das células que abrigam HIV latente, ainda pode existir vírus competente para reiniciar a infecção futuramente”, aponta.
Estratégias comunitárias ampliam impacto sobre novas infecções
Enquanto pesquisas laboratoriais buscam formas de atingir o HIV latente, experiências em saúde pública seguem demonstrando impacto direto sobre a transmissão do vírus. Reportagem publicada também na revista Science, intitulada “Community health project in Kenya and Uganda dramatically cuts new HIV infections”, descreve resultados de um projeto comunitário conduzido no Quênia e em Uganda que reorganizou a oferta de serviços relacionados ao HIV em áreas de alta transmissão. A iniciativa integrou testagem ampliada, início imediato da terapia antirretroviral, ampliação da profilaxia pré-exposição (PrEP), visitas domiciliares e acompanhamento contínuo por agentes comunitários de saúde. A intervenção reduziu em aproximadamente 70% a incidência de novas infecções nas comunidades participantes.
Para a Dra. Wagner, os resultados mostram uma das principais lições acumuladas ao longo da epidemia de HIV. “Quando as pessoas têm acesso facilitado ao diagnóstico e ao tratamento, a transmissão cai de forma significativa. O conceito de indetectável = intransmissível é um exemplo concreto disso”, observa. Segundo ela, a busca por estratégias de cura não pode deslocar o foco das desigualdades ainda existentes no acesso ao cuidado. “Enquanto buscamos estratégias de cura, não podemos perder de vista que ampliar acesso às ferramentas já disponíveis continua sendo uma das formas mais efetivas de salvar vidas e reduzir novas infecções”, pondera. Ela também chama atenção para o fato de que milhões de pessoas ainda vivem sem diagnóstico ou iniciam tratamento tardiamente. “Quando falamos em cura, muitas vezes estamos falando também em simplificar o cuidado, reduzir a dependência de tratamento contínuo, diminuir impacto psicossocial da infecção e ampliar equidade global”, conclui.
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